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近期，我國(guó)研究團(tuán)隊(duì)在Cell子刊Cell Reports Medicine在線發(fā)表了題為“NY-ESO-1特異性TCR-T細(xì)胞治療HLA-A*02:01陽性晚期軟組織肉瘤患者的安全性和有效性的1期臨床試驗(yàn)”的研究結(jié)果。

該研究是國(guó)內(nèi)首次報(bào)道的NY-ESO-1特異性TCR-T細(xì)胞治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期軟組織肉瘤的注冊(cè)臨床研究，也是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲得IND批件的TCR-T免疫治療臨床研究，研究成果為NY-ESO-1抗原陽性表達(dá)的晚期軟組織肉瘤患者提供了一種新的、安全有效的治療方案。

晚期軟組織肉瘤經(jīng)含蒽環(huán)類方案治療后進(jìn)展的患者，可選擇的二線治療方案有限。二線治療總體有效率在10%左右，有效時(shí)間短，治療副反應(yīng)大，因此需要探索其他新的、有效的治療方案。

NY-ESO-1是一種癌-睪丸抗原，在多種腫瘤組織中表達(dá)，也在黏液樣脂肪肉瘤、滑膜肉瘤和黏液纖維肉瘤等肉瘤中表達(dá)。研究團(tuán)隊(duì)早在2017年就針對(duì)該靶點(diǎn)開展了一項(xiàng)研究者發(fā)起的“評(píng)價(jià)NY-ESO-1特異性T細(xì)胞抗原受體（TCR）親和力增強(qiáng)型T細(xì)胞治療骨與軟組織肉瘤療效”的臨床研究。

2018年6月入組的1例滑膜肉瘤雙肺轉(zhuǎn)移患者，在細(xì)胞回輸后3個(gè)月雙肺轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，達(dá)到部分緩解（PR）；細(xì)胞回輸后28個(gè)月取得完全緩解（CR）的治療效果，目前該患者仍在隨訪中，無疾病進(jìn)展生存時(shí)間已有5年。

基于前期研究基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)開展了這項(xiàng)新的、親和力增強(qiáng)型NY-ESO-1特異性TCR-T細(xì)胞（TAEST16001細(xì)胞）開放標(biāo)簽、3+3劑量遞增的1期注冊(cè)臨床試驗(yàn)。

本研究設(shè)4個(gè)細(xì)胞劑量水平，最低細(xì)胞劑量水平為5×10的8次方±30%，最高細(xì)胞劑量水平為1.2×10的10次方±30%，每個(gè)細(xì)胞劑量水平入組3例患者。入組患者細(xì)胞回輸前7天接受環(huán)磷酰胺（15mg/kg/d，d1-3）+氟達(dá)拉濱（20mg/m2/d，d1-3）清淋化療，細(xì)胞回輸后進(jìn)行小劑量IL-2（50萬u bid d1-14）皮下注射治療。 

入組的12例晚期軟組織肉瘤患者均完成了方案規(guī)定的治療，觀察到的主要不良反應(yīng)與清淋化療有關(guān)，僅2例患者發(fā)生了2級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征。12例可評(píng)估患者中5例達(dá)到部分緩解（PR），有效率為41.7%，疾病控制率為83.3%，中位至緩解時(shí)間為1.9個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為13.1個(gè)月，中位無疾病進(jìn)展生存時(shí)間為7.2個(gè)月。

生物標(biāo)記物分析發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)TCR-T細(xì)胞擴(kuò)增峰值與TCR-T細(xì)胞療效存在一定的關(guān)聯(lián)性；TCR-T細(xì)胞群中中樞記憶性T細(xì)胞和效應(yīng)記憶T細(xì)胞亞群增加可能與TCR-T細(xì)胞體內(nèi)存活時(shí)間長(zhǎng)和療效持續(xù)時(shí)間久有關(guān)；外周血中IFN-γ和CRP的峰值，以及CXCR3+細(xì)胞水平與TCR-T細(xì)胞療效呈正相關(guān)。

12例接受TAEST16001細(xì)胞治療的患者的臨床療效和無進(jìn)展生存期結(jié)果

同期，來自美國(guó)西北大學(xué)的Seth M. Pollack教授也對(duì)本研究做了深度評(píng)價(jià)。他認(rèn)為，這項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)證明了新型NY-ESO-1特異性TCR-T細(xì)胞治療的安全性和有效性，這是在晚期軟組織肉瘤臨床實(shí)踐中過繼T細(xì)胞療法邁出的重要一步。

綜上，本研究開展的新型親和力增強(qiáng)的TCR-T細(xì)胞免疫治療療效較好；而且本研究方案中清淋化療和IL-2使用劑量均遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于以往研究所用的劑量，因而治療相關(guān)的毒性作用明顯低于既往研究報(bào)道的毒性作用。

本研究所設(shè)計(jì)的最優(yōu)親和力TCR-T細(xì)胞治療方案為晚期軟組織肉瘤患者提供了一種安全高效的免疫治療方法。