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以PD-1/PD-L1、CTLA-4等分子為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法是近年來在腫瘤治療領(lǐng)域中的革命性進(jìn)展。然而，現(xiàn)有ICB在不同腫瘤病人當(dāng)中的效果差異很大，相當(dāng)比例的患者無應(yīng)答，長期獲益比例更低。腫瘤免疫微環(huán)境含有大量抑制免疫的髓系細(xì)胞群體，在腫瘤發(fā)展和治療耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是現(xiàn)有免疫治療的嚴(yán)重阻礙。

 病理性激活的中性粒細(xì)胞（也被稱為多形核髓系來源的抑制細(xì)胞：Polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells，PMN-MDSCs）是免疫抑制微環(huán)境的重要組成細(xì)胞。與正常的中性粒細(xì)胞不同，PMN-MDSCs具有強(qiáng)烈抑制淋巴細(xì)胞殺傷的作用，通過多種途徑參與腫瘤進(jìn)展。尋找針對PMN-MDSCs的特異性靶點(diǎn)來調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境是當(dāng)前免疫治療的焦點(diǎn)和挑戰(zhàn)。

2023年9月6日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院羅敏/盧智剛/高海團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心趙允團(tuán)隊(duì)合作，在 Nature 期刊發(fā)表了題為：CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)一個全新的、功能高度保守的腫瘤免疫抑制受體——CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特異性高表達(dá)，是調(diào)控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的關(guān)鍵受體。靶向CD300ld能夠通過抑制PMN-MDSCs的募集和功能，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而產(chǎn)生廣譜抗腫瘤效果。

CD300ld靶點(diǎn)顯示出很好的安全性、保守性，抗腫瘤有效性、及與PD-1靶點(diǎn)的協(xié)同性，有望成為腫瘤免疫治療新的理想靶點(diǎn)。

作為機(jī)體的第一道防線，中性粒細(xì)胞在天然免疫中發(fā)揮著重要作用，但由于中性粒細(xì)胞本身半衰期短且成熟后無法繼續(xù)增殖的特性，對于此類細(xì)胞研究落后于其他先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞。隨著近年來技術(shù)的進(jìn)步，中性粒細(xì)胞在生理及病理狀態(tài)下的復(fù)雜性和異質(zhì)性開始被人們所理解，其在癌癥中扮演的角色也越來越受到大家的關(guān)注。諸多的臨床證據(jù)也表明了中性粒細(xì)胞深度參與腫瘤進(jìn)展，并與病人預(yù)后顯著相關(guān)，因此探究中性粒細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展中的作用、尋找針對這群細(xì)胞的特異性靶點(diǎn)具有十分重要的臨床意義。

聚焦這一科學(xué)問題，研究團(tuán)隊(duì)首先以髓系細(xì)胞偏向表達(dá)的系列膜蛋白為對象，利用小鼠腫瘤模型進(jìn)行CRISPR-Cas9體內(nèi)篩選，發(fā)現(xiàn)缺失CD300ld的免疫細(xì)胞在腫瘤中缺失最為顯著，提示表達(dá)CD300ld的細(xì)胞可能促進(jìn)腫瘤發(fā)展。CD300ld在中性粒細(xì)胞中特異性高表達(dá)、并在荷瘤之后表達(dá)顯著上調(diào)。隨后研究者構(gòu)建CD300ld敲除小鼠，證實(shí)CD300ld缺失顯著抑制多種繼發(fā)性及原發(fā)性腫瘤模型的發(fā)展；同時CD300ld敲除對小鼠的正常發(fā)育以及免疫系統(tǒng)發(fā)育無顯著影響。通過骨髓移植、構(gòu)建多種條件性敲除小鼠、以及清除體內(nèi)PMN-MDSCs等多種手段，結(jié)果證實(shí)CD300ld通過PMN-MDSCs調(diào)控腫瘤發(fā)展。因此，CD300ld作為中性粒細(xì)胞/PMN-MDSCs表面標(biāo)志物，是PMN-MDSCs促進(jìn)腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵功能受體。

為研究CD300ld調(diào)控腫瘤免疫的機(jī)制，研究者首先分析CD300ld缺失對腫瘤微環(huán)境的影響。CD300ld缺失導(dǎo)致PMN-MDSCs在腫瘤中的募集大幅降低，同時伴隨CD8+ T細(xì)胞浸潤顯著上升。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，大部分促腫瘤細(xì)胞群體在比例及抑制免疫信號通路上明顯下調(diào)，而抗腫瘤細(xì)胞群體在比例及相應(yīng)信號通路上則顯著上升。因此，CD300ld缺失能夠重塑腫瘤免疫微環(huán)境，將其由免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)為免疫活化狀態(tài)。這也進(jìn)一步體現(xiàn)出PMN-MDSCs在腫瘤免疫微環(huán)境建立上的關(guān)鍵作用。

PMN-MDSCs的兩個特性是其促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵因素：向腫瘤募集的能力、和高度抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞的能力。CD300ld同時調(diào)控PMN-MDSCs的這兩種功能。CD300ld缺失的PMN-MDSCs表現(xiàn)出更弱的遷移能力和向腫瘤中募集的能力；同時，其抑制T細(xì)胞增殖的能力也顯著下降。進(jìn)一步分析表明，S100A8/A9是CD300ld下游的關(guān)鍵效應(yīng)分子。CD300ld通過激活STAT3，上調(diào)S100A8/A9的表達(dá)，形成CD300ld-STAT3-S100A8/A9軸，從而調(diào)控PMN-MDSCs的募集與免疫抑制功能。

隨后研究者探究在腫瘤形成之后再去阻斷CD300ld是否仍具有抗腫瘤效果。結(jié)果顯示，在腫瘤已建成后，利用藥物條件性敲除CD300ld仍然能夠顯著抑制腫瘤發(fā)展；研究者進(jìn)一步通過注射CD300ld胞外區(qū)蛋白來競爭性抑制CD300ld，也能夠顯著抑制各種繼發(fā)性和原發(fā)性腫瘤的進(jìn)展。阻斷CD300ld與PD-1抗體產(chǎn)生更好的聯(lián)合治療效果。因此，阻斷CD300ld體現(xiàn)出很好的抗腫瘤治療潛力，并與現(xiàn)有ICB治療能夠產(chǎn)生顯著協(xié)同。

為進(jìn)一步研究人CD300ld的同功性，研究者分析了TCGA數(shù)據(jù)庫以及多例不同類型腫瘤的病人樣本。結(jié)果顯示，CD300ld也在人中性粒細(xì)胞/PMN-MDSCs上特異性高表達(dá)；同時在多種癌種中，CD300LD的表達(dá)顯著高于癌旁以及正常組織，并與中性粒細(xì)胞的浸潤以及病人預(yù)后顯著相關(guān)。研究者隨后構(gòu)建CD300LD人源化小鼠，進(jìn)一步證明人鼠CD300ld功能同源，競爭性抑制人CD300LD也呈現(xiàn)出顯著抗腫瘤效果。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了PMN-MDSCs表面的關(guān)鍵功能受體CD300ld，在腫瘤免疫抑制中發(fā)揮重要作用。CD300ld通過STAT3-S100A8/A9軸同時調(diào)控PMN-MDSCs的募集及其T細(xì)胞抑制功能，從而促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的建立和腫瘤的進(jìn)展。阻斷CD300ld通過減少PMN-MDSCs的募集并降低其免疫抑制功能，重塑免疫微環(huán)境由免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)為活化狀態(tài)，從而產(chǎn)生廣譜抗腫瘤效果。

中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士后王超雄、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬兒科醫(yī)院博士后鄭曦晨、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬第五人民醫(yī)院研究助理張金蘭為本文共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬兒科醫(yī)院羅敏研究員、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心趙允研究員、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬第五人民醫(yī)院盧智剛研究員、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬徐匯中心醫(yī)院高海研究員為該論文共同通訊作者。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06511-9