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“最是人間留不住，朱顏辭鏡花辭樹”，人總是要老的，衰老是一種不可逆轉(zhuǎn)的自然過程。全球老齡化問題逐年加劇，抗衰老研究熱潮隨之而來，各種抗衰老藥物（例如NAD +前體、白藜蘆醇、二甲雙胍、雷帕霉素、阿司匹林）和療法（Senolytics療法、干細胞療法、間歇性飲食）也相繼被發(fā)掘出來，很多已進入臨床試驗。

免疫系統(tǒng)是機體應(yīng)對各種內(nèi)外危機的防火墻，是抵御外來“入侵者”病原體和“叛變者”腫瘤細胞的核心力量。免疫細胞可能成為對抗衰老的關(guān)鍵靶標。然而，到底是“機體衰老”引起的“免疫衰老”，還是“免疫衰老”引起了“機體衰老”，這是個問題！

-01- 衰老與免疫衰老

2021年5月，美國明尼蘇達大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)布一項重磅成果：免疫系統(tǒng)的衰老會導(dǎo)致實體器官衰老。

研究表明，衰老的免疫細胞是衰老細胞中最危險的一種細胞類型，會加速實體器官衰老，從而促進全身衰老。因此，衰老的免疫細胞也成為延緩衰老的關(guān)鍵靶標。為什么說免疫細胞衰老會導(dǎo)致全身性衰老？要解答這個問題，我們先要解答兩個基本問題：衰老和免疫衰老。

什么是衰老

衰老細胞是衰老的關(guān)鍵驅(qū)動因素，衰老細胞的典型特征是細胞周期停滯，并發(fā)展為多方面的衰老相關(guān)分泌表型（SASP），可分泌多種促炎因子、趨化因子，導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)，誘導(dǎo)周圍組織損傷。 這也導(dǎo)致了與衰老相關(guān)性疾病的發(fā)生，如2型糖尿病、心血管疾病、自身免疫病等。

2015年，美國梅奧醫(yī)學(xué)中心的 James Kirkland 博士等在 Aging Cell  雜志發(fā)表論文，文章提到正處于臨床試驗中的Senolytics療法是延緩衰老的一種療法。Senolytics療法可以能夠選擇性地誘導(dǎo)衰老細胞死亡，由兩種成分組成：達沙替尼和槲皮素。其中，達沙替尼可清除衰老的人脂肪細胞祖細胞，而槲皮素可以殺傷衰老的人內(nèi)皮細胞和小鼠骨髓干細胞，兩者聯(lián)合使用效果更強。

什么是免疫衰老

在衰老過程中，免疫系統(tǒng)失去對病原體和癌細胞作出有效反應(yīng)的能力，這種免疫功能的下降被稱為免疫衰老。其特征為幼稚期記憶T細胞比率、CD4/CD8比率、鈣介導(dǎo)信號受損和胸腺萎縮的變化。

免疫系統(tǒng)的老化或免疫衰老會增加老年人的發(fā)病率和死亡率。然而，目前尚不清楚免疫衰老對全身性衰老的影響到底有多大。

-02- 免疫細胞衰老如何影響全身衰老

在此前的研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)在實驗小鼠中降低ERCC1-XPF內(nèi)切酶（Ercc1基因可編碼一種關(guān)鍵的DNA修復(fù)蛋白）的表達會破壞內(nèi)源性DNA的損傷修復(fù)，并在多個組織中加速內(nèi)源性氧化損傷和衰老細胞的累積，這會導(dǎo)致小鼠過早出現(xiàn)與衰老姓疾病與病理學(xué)特征。人類中也同樣如此。

研究思路

1.敲除小鼠造血細胞中的Ercc1基因，制得免疫細胞衰老小鼠模型。

2.觀察檢測免疫細胞衰老小鼠模型和正常小鼠的在衰老相關(guān)變化。

3.移植年輕的免疫細胞。將基因敲除小鼠的脾臟細胞移植到正常小鼠，將正常小鼠的脾臟細胞移植到基因敲除小鼠，看衰老相關(guān)變化。

4.雷帕霉素治療基因敲除小鼠。

首先要制作免疫細胞衰老小鼠模型。研究人員在小鼠造血細胞中敲除了Ercc1基因，實現(xiàn)只有免疫細胞衰老的目的，以探討免疫系統(tǒng)衰老對機體衰老的影響。

研究人員發(fā)現(xiàn)，基因敲除小鼠成年后表現(xiàn)出免疫過早衰老，其特征是特異性免疫細胞群的損耗和衰老以及免疫功能受損，并與正常小鼠在自然衰老的變化類似。具體表現(xiàn)在：免疫細胞數(shù)量顯著減少，且伴隨年齡的增長細胞數(shù)量持續(xù)下降；脾臟和胸腺重量降低；細胞衰老標志物（p16、p21）表達顯著升高，同時表達SASP，且基因敲除小鼠的免疫細胞（B細胞、T細胞、巨噬細胞和NK細胞）中p16和p21水平顯著升高，SASP在免疫細胞（T細胞、巨噬細胞和NK細胞）中的表達同樣增加。 

圖1.造血細胞中Ercc1的缺失導(dǎo)致免疫加速老化

老年的基因敲除小鼠腎臟、肝臟、肺等多種組織中細胞衰老相關(guān)標志物（p16和p21）表達增加（圖2），但在年輕的基因敲除小鼠中未觀察到此現(xiàn)象，說明免疫細胞衰老優(yōu)先于外周衰老。

圖2 免疫系統(tǒng)衰老導(dǎo)致非淋巴器官的衰老和組織穩(wěn)態(tài)喪失

值得注意的是，在基因敲除小鼠中觀察到的衰老和氧化應(yīng)激，造成l其他正常組織的損傷，說明衰老的免疫細胞可促進全身性衰老。

圖3.將老化的脾細胞移植到年輕小鼠體內(nèi)會加速它們的衰老

研究人員將基因敲除小鼠或正常老年小鼠的脾細胞移植到年輕小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)也會加速后者的衰老；而將正常年輕小鼠的脾細胞植入基因敲除小鼠體內(nèi)，則發(fā)現(xiàn)可減緩后者的衰老（圖3）。進一步說明衰老的免疫細胞會促進全身衰老，而年輕免疫細胞移植則可延緩衰老。

圖4.雷帕霉素改善了小鼠的免疫功能

最后，研究者用雷帕霉素治療小鼠。結(jié)果顯示，雷帕霉素可降低免疫細胞中的衰老標記物、提高免疫功能。說明小鼠免疫功能獲得改善，證明了免疫衰老可以被調(diào)節(jié)，為延緩衰老提供了有效策略。

文章結(jié)論：

1. 內(nèi)源性DNA損傷會加速免疫細胞衰老或死亡。
2. 免疫細胞衰老會驅(qū)動全身性衰老。3. 年輕的免疫細胞可以減緩衰老進程。4. 雷帕霉素能使免疫細胞恢復(fù)活力。

-03- 文末小結(jié) 

免疫細胞易受DNA損傷的影響，如果損傷得不到及時修復(fù)，就會導(dǎo)致免疫細胞衰老甚至凋亡，隨之而來的是體弱多病和機體衰老。免疫細胞的衰老不但會影響先天性和適應(yīng)性免疫，還可能影響實體器官的衰老，加速正常衰老過程。免疫細胞衰老對機體全身性衰老有著重大的影響。

古今中外，人們一直在探索如何能夠?qū)崿F(xiàn)“長生不老”。延緩衰老、追求長壽歷來是永恒不變的主題。這項研究發(fā)現(xiàn)，免疫細胞衰老可能對全身性衰老具有促進作用，抗衰防老的關(guān)鍵就是保持身體中免疫細胞的數(shù)量和活性，這無疑為抗衰老藥物找到了重要靶點。

相信有朝一日，我們也能利用免疫細胞放慢衰老的腳步！