干細(xì)胞治療感染性急性肺損傷
感染性急性肺損傷(Acute lung injury,ALI)是指直接或間接病因?qū)Ψ尾繗怏w交換實(shí)質(zhì)造成損傷引起的急性低氧呼吸衰竭綜合征,ALI可由感染、胃酸吸入、創(chuàng)傷、脂肪栓塞、吸入有毒氣體等諸多因素引起,其病理特征通常為急性炎癥反應(yīng),毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞的損傷,肺泡上皮毛細(xì)管屏障功能的異常,造成肺水腫和炎癥細(xì)胞在肺泡中積聚,甚至血管外肺水積聚,后期可出現(xiàn)肺泡2型上皮細(xì)胞增殖或纖維化。ALI及其嚴(yán)重階段—急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是危重病人發(fā)病和死亡的重要原因之一,死亡率高。有統(tǒng)計(jì)研究表明我國成人ALI/ARDS死亡率大約12.1%,兒童膿毒癥所導(dǎo)致的ALI/ ARDS死亡率則高達(dá)79.2%。目前ALI治療上主要以支持治療、藥物治療和輔助通氣治療為主,臨床上仍然保持著很高的病死率,大約維持在30%~40%,有部分患者發(fā)展為肺纖維化和永久性肺功能損傷。盡管近年來已有大量的研究試圖闡明ALI發(fā)病機(jī)理,但是至今仍沒發(fā)現(xiàn)特別有效的治療藥物和手段。因此尋求一種安全且更為有效的ALI治療方法,是當(dāng)前亟待解決的臨床關(guān)鍵問題。間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells,MSC)具有顯著和廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能,具有向組織損傷或炎癥部位遷移的能力,同時(shí)肺組織中毛細(xì)血管豐富,高容量、低阻力,MSC輸注后易在肺部發(fā)生滯留,為MSC治療呼吸系統(tǒng)疾病提供有利條件。大量研究表明,間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過調(diào)控炎癥反應(yīng),亦或是多種機(jī)制協(xié)同作用,對(duì)急性肺損傷及其過程中的炎癥反應(yīng)起良好的治療作用,能夠改善急性肺損傷動(dòng)物的肺組織損傷,顯著抑制炎癥水平,促進(jìn)肺功能恢復(fù)。隨著MSCs在疾病治療方面的理論依據(jù)和技術(shù)體系的日益完善,較為系統(tǒng)的研究MSCs在ALI治療中的臨床應(yīng)用技術(shù)已具備條件,研究的開展能進(jìn)一步拓展干細(xì)胞的臨床研究和轉(zhuǎn)化,對(duì)于難治性疾病治療策略的開發(fā)研究也具有指導(dǎo)意義,同時(shí)也符合國家和社會(huì)健康事業(yè)發(fā)展的需求。
干細(xì)胞治療挫傷性急性肺損傷
挫傷性急性肺損傷是一種因各種直接和間接致傷因素導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,出現(xiàn)彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫,導(dǎo)致急性低氧性呼吸功能不全的疾病。急性肺損傷嚴(yán)重者可發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),其發(fā)病率是26.3/10萬人,致死率高,預(yù)后性差。間充質(zhì)干細(xì)胞在治療急性肺損傷方面有很大的優(yōu)勢(shì),國內(nèi)外研究表明其在治療肺損傷的抗炎方面具有良好效果,其可能機(jī)制為P13K/AKT信號(hào)通路、Wnt通路、NF-kB信號(hào)通路、產(chǎn)生的細(xì)胞因子、外泌體以及潛在分化趨勢(shì)機(jī)制等。間充質(zhì)干細(xì)胞在治療ARDS基礎(chǔ)研究中顯示出一定的效果,臨床應(yīng)用也顯示出較好的安全性。
干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎
膝骨關(guān)節(jié)炎(Knee osteoarthritis,KOA):病理表現(xiàn)為軟骨細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及骨組織分解和合成代謝失衡,導(dǎo)致關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞、軟骨丟失和炎癥浸潤。軟骨細(xì)胞是覆蓋關(guān)節(jié)表面,無血管分布,受損后自我修復(fù)能力較差,膝關(guān)節(jié)磨損后會(huì)引起患者關(guān)節(jié)疼痛,行走困難。普遍認(rèn)為MSCs治療膝骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制與其在結(jié)締組織再生損傷修復(fù)方面的能力相關(guān),利用間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)可以直接分化成相關(guān)組織細(xì)胞,修復(fù)受損傷的部位;可以分泌細(xì)胞活性因子促進(jìn)周圍細(xì)胞再生,這種旁分泌的營養(yǎng)作用很大程度上促進(jìn)了膝骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨修復(fù);分泌的趨化因子會(huì)招募大量的抗炎型巨噬細(xì)胞(M2型),抑制機(jī)體炎癥的發(fā)生和發(fā)展;歸巢作用能夠使新注入的間充質(zhì)干細(xì)胞主動(dòng)地遷移至受損部位進(jìn)行修復(fù)和重建,用間充質(zhì)干細(xì)胞治療膝骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)行相應(yīng)的治療研究,提升治療效果。
干細(xì)胞治療特應(yīng)性皮炎
特應(yīng)性皮炎 (atopic dermatitis,AD) 是一種常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病,最基本的特征是皮膚干燥、慢性濕疹樣皮炎及劇烈瘙癢,常伴有過敏性鼻炎或哮喘,約40%-80%的患者有家族過敏史。AD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,是遺傳、免疫、感染、環(huán)境等多種因素相互作用的結(jié)果。干細(xì)胞多用于組織工程及創(chuàng)傷領(lǐng)域的臨床應(yīng)用,干細(xì)胞具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)功能和組織修復(fù)能力,對(duì)于免疫性疾病和變應(yīng)性疾病具有重要的臨床意義。既往研究發(fā)現(xiàn)皮膚缺損和異常的免疫反應(yīng)是特應(yīng)性皮炎發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素,干細(xì)胞可通過減少全身炎癥減輕體內(nèi)特應(yīng)性皮炎癥狀,間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡,上調(diào)Treg細(xì)胞。經(jīng)MSCs輸注的特應(yīng)性皮炎皮損明顯改善,皮損中炎性細(xì)胞浸潤數(shù)量明顯減少,耳部引流淋巴結(jié)CD4+CD25+叉狀頭螺旋轉(zhuǎn)錄因子(Foxp)3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)數(shù)量明顯增加,IFN-γ/IL-4比例升高。干細(xì)胞還可以通過旁分泌的方式,促進(jìn)神經(jīng)酰胺的從頭合成有效地恢復(fù)特應(yīng)性皮炎中的表皮屏障功能,修復(fù)由慢性炎癥或自身免疫性疾病引起的皮損。因此利用間充質(zhì)干細(xì)胞獨(dú)特的修復(fù)能力和免疫調(diào)節(jié)進(jìn)行治療特應(yīng)性皮炎臨床研究,探索新的治療方法。
胎盤干細(xì)胞和成體干細(xì)胞表面特異性標(biāo)識(shí)與應(yīng)用
項(xiàng)目緊密圍繞干細(xì)胞多能性特異表面標(biāo)志物展開,通過特異性標(biāo)志物的篩選、機(jī)制分析,產(chǎn)品研發(fā)、驗(yàn)證等系統(tǒng)的研究和應(yīng)用,提高干細(xì)胞富集純化效率和干細(xì)胞質(zhì)量控制水平,為干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ),為再生醫(yī)學(xué)中組織再生、器官移植、損傷修復(fù)和腫瘤治療等研究和應(yīng)用領(lǐng)域提供細(xì)胞產(chǎn)品。
出生缺陷組織器官再生修復(fù)產(chǎn)品研發(fā)
項(xiàng)目主要是針對(duì)先天性外耳畸形、外鼻缺損等常見新生兒缺陷,通過整合3D打印和可注射3D微組織專利方法,通過三步法新型復(fù)合組織成型技術(shù)構(gòu)建具有“上皮-軟骨”復(fù)合結(jié)構(gòu)的外耳、外鼻組織,同時(shí)滿足先天性外耳/外鼻缺損對(duì)表面塑形、機(jī)械支撐、組織復(fù)合等形態(tài)和結(jié)構(gòu)的個(gè)體化需求。在此技術(shù)上將完成外耳、外鼻的復(fù)合組織工程產(chǎn)品的開發(fā)和型式檢測(cè),及進(jìn)行外耳、外鼻產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)審批。項(xiàng)目可突破軟骨-皮膚符合組織再生的科學(xué)瓶頸,實(shí)現(xiàn)先天性耳/鼻缺損個(gè)性化的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能修復(fù),最大化實(shí)現(xiàn)醫(yī)療、社會(huì)效益。
宮內(nèi)膜干細(xì)胞的研發(fā)及應(yīng)用研究
項(xiàng)目主要圍繞宮內(nèi)膜干細(xì)胞開展,通過與骨髓來源及臍帶血來源干細(xì)胞的間充質(zhì)比較,研究宮內(nèi)膜干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞的潛能、增值能力、遷移能力等基礎(chǔ)生物學(xué)特性;比較宮內(nèi)膜干細(xì)胞與其他干細(xì)胞在細(xì)胞表達(dá)、心肌細(xì)胞分化有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子等表達(dá)的差異,并通過RT-PCR及WESTERN進(jìn)行驗(yàn)證;研究microRNA對(duì)宮內(nèi)膜干細(xì)胞分化、遷移的調(diào)控作用及機(jī)制;建立動(dòng)物模型評(píng)價(jià)宮內(nèi)膜干細(xì)胞移植治療的有效性和安全性;建立宮內(nèi)膜干細(xì)胞的細(xì)胞庫和臨床級(jí)別宮內(nèi)膜干胞生產(chǎn)技術(shù)/質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)??蔀楦黝惻R床研究提供安全有效的細(xì)胞資源和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提供參考,對(duì)于推進(jìn)干細(xì)胞治療心血管疾病臨床研究具有重要意義。
干細(xì)胞治療重大婦科疾病新技術(shù)研發(fā)
項(xiàng)目以經(jīng)血來源的宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞為研究對(duì)象,在系統(tǒng)化研究宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)特性的基礎(chǔ)上,通過建立卵巢早衰動(dòng)物模型,科學(xué)評(píng)價(jià)移植細(xì)胞在各種損傷動(dòng)物模型中病變部位體內(nèi)修復(fù)和功能建設(shè)的情況,為實(shí)現(xiàn)卵巢早衰的的徹底治愈奠定臨床前試驗(yàn)基礎(chǔ)。項(xiàng)目旨在建立經(jīng)血來源的宮內(nèi)膜干細(xì)胞采集分離培養(yǎng)鑒定標(biāo)準(zhǔn)體系;建立安全性檢測(cè)質(zhì)控技術(shù)平臺(tái);確定動(dòng)物治療方案,建立移植有效性評(píng)價(jià)體系,初探宮內(nèi)膜間充質(zhì)干細(xì)胞治療有效性的可能機(jī)制。
干細(xì)胞治療肝硬化和宮腔粘連新技術(shù)研發(fā)
項(xiàng)目主要圍繞間充質(zhì)干細(xì)胞資源儲(chǔ)存、產(chǎn)品開發(fā)以及臨床應(yīng)用中存在的主要問題展開,通過篩選治療重大疾病肝硬化和宮腔粘連的間充質(zhì)干細(xì)胞種子資源,最終達(dá)到干細(xì)胞資源儲(chǔ)存、深入干細(xì)胞生物學(xué)研究,探索優(yōu)化干細(xì)胞移植方案,同時(shí)完善和規(guī)范干細(xì)胞治療評(píng)估體系的目的。項(xiàng)目以宮內(nèi)膜干細(xì)胞為主,主要圍繞以下子課題展開:間充質(zhì)干細(xì)胞庫的建立,干細(xì)胞生物學(xué)研究;臨床級(jí)間充質(zhì)干細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)化制備體系建設(shè);間充質(zhì)干細(xì)胞臨床前應(yīng)用技術(shù)研究(肝硬化、宮腔粘連)。通過項(xiàng)目開展形成產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟,并在宮內(nèi)膜干細(xì)胞研究領(lǐng)域處于國際領(lǐng)先水平。