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2022-11-02 17:00
10月31日,國家藥監(jiān)局核查中心正式發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南(試行)》,全文十三章,涵蓋細(xì)胞治療產(chǎn)品GMP管理的基本原則、人員、廠房、設(shè)施與設(shè)備、供者篩查與供者材料、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、產(chǎn)品追溯系統(tǒng)等內(nèi)容,如下:
細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理指南(試行)
國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心
2022年10月
目 錄
一、目的
二、法規(guī)依據(jù)
三、范圍
四、原則
五、人員
六、廠房、設(shè)施與設(shè)備
七、供者篩查與供者材料
八、物料與產(chǎn)品
九、生產(chǎn)管理
十、質(zhì)量管理
十一、產(chǎn)品追溯系統(tǒng)
十二、其他
十三、術(shù)語
我國細(xì)胞治療產(chǎn)品領(lǐng)域當(dāng)前處于快速發(fā)展的階段,為進(jìn)一步推進(jìn)該領(lǐng)域的健康發(fā)展,基于當(dāng)前的科學(xué)認(rèn)知以及針對細(xì)胞治療產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀,提出本指南,主要為細(xì)化和完善細(xì)胞治療產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化階段生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的技術(shù)要求,旨在為細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)提供指導(dǎo)意見,同時(shí),也可作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)開展各類現(xiàn)場檢查的重要參考。由于細(xì)胞治療產(chǎn)品行業(yè)的迅速發(fā)展,創(chuàng)新技術(shù)的不斷涌現(xiàn),未來可能會(huì)出現(xiàn)更加先進(jìn)和完善的生產(chǎn)質(zhì)量管理技術(shù)手段或者與本指南中有不相適應(yīng)的內(nèi)容,據(jù)此,生產(chǎn)企業(yè)可提供詳細(xì)的說明及科學(xué)、完整的支持理由和依據(jù),以證明其生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的可控性。隨著未來科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、認(rèn)知的深入和經(jīng)驗(yàn)的積累,針對本指南內(nèi)容后續(xù)將逐步修訂和完善。
1.《中華人民共和國藥品管理法》
2.《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》
3.《中華人民共和國生物安全法》
4.《中華人民共和國藥典》
5.《藥品注冊管理辦法》
6.《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》
7.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其附錄
8.《藥品注冊核查管理規(guī)定》
9.《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》
10.《藥品召回管理辦法》
11.《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》
12.《藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查風(fēng)險(xiǎn)評定原則》
13.《醫(yī)療廢物管理?xiàng)l例》
14.《病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理?xiàng)l例》
15.藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的制造及檢定規(guī)程
(一)本指南所述的細(xì)胞治療產(chǎn)品(以下簡稱細(xì)胞產(chǎn)品)是指按藥品批準(zhǔn)上市的經(jīng)過適當(dāng)?shù)捏w外操作(如分離、培養(yǎng)、擴(kuò)增、基因修飾等)而制備的人源活細(xì)胞產(chǎn)品,包括經(jīng)過或未經(jīng)過基因修飾的細(xì)胞,如自體或異體的免疫細(xì)胞、干細(xì)胞、組織細(xì)胞或細(xì)胞系等產(chǎn)品;不包括輸血用的血液成分、已有規(guī)定的移植用造血干細(xì)胞、生殖相關(guān)細(xì)胞以及由細(xì)胞組成的組織、器官類產(chǎn)品等。
(二)本指南適用于細(xì)胞產(chǎn)品從供者材料的運(yùn)輸、接收、產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)到成品放行、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)娜^程。
直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料(如病毒、質(zhì)粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、蛋白質(zhì)-RNA復(fù)合物等)的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和放行等過程應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及其相關(guān)附錄的要求。
(三)因細(xì)胞產(chǎn)品的供者材料來源于人體,其生產(chǎn)還應(yīng)當(dāng)符合國家生物安全和人類遺傳資源管理的相關(guān)規(guī)定,防止引入或傳播傳染病病原體。
(一)細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)具有以下特殊性:
1.供者材料來源于人體,可能含有傳染病病原體。
2.供者材料的質(zhì)量受其來源、類型、特性等因素影響,具有差異性。自體細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)工藝需要充分考慮供者材料個(gè)體化差異的影響,制定合理的工藝步驟和參數(shù)并在經(jīng)批準(zhǔn)的范圍內(nèi)實(shí)施生產(chǎn)。
3.受供者材料來源和產(chǎn)品類型影響,產(chǎn)品生產(chǎn)批量差異可能較大,生產(chǎn)組織模式相對靈活,生產(chǎn)與臨床需求結(jié)合更為緊密。
4.溫度和時(shí)限對供者材料和產(chǎn)品的質(zhì)量具有更為顯著的影響。
5.由于細(xì)胞產(chǎn)品為活細(xì)胞,包含維持細(xì)胞生存的營養(yǎng)物質(zhì),供者材料采集后的生產(chǎn)過程受到污染后更利于微生物的繁殖和擴(kuò)散,且無法終端滅菌,污染不易去除。
6.自體細(xì)胞產(chǎn)品或采用異體供者材料生產(chǎn)的需與患者配型使用的產(chǎn)品,一旦發(fā)生混淆或差錯(cuò),造成供者材料或細(xì)胞產(chǎn)品與患者之間的不匹配,可能會(huì)對患者產(chǎn)生危及生命的嚴(yán)重后果。
(二)鑒于細(xì)胞產(chǎn)品的以上特殊性,企業(yè)應(yīng)當(dāng)對從供者材料采集到患者使用的全過程采取特殊控制措施,至少包括:
1.對從供者材料的接收直至成品儲(chǔ)存運(yùn)輸?shù)娜^程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估,并制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制策略,以保證產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控。
2.建立生物安全管理制度和記錄,具有保證生物安全的設(shè)施、設(shè)備,預(yù)防和控制產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的生物安全風(fēng)險(xiǎn),防止引入、傳播病原體。
3.在供者材料運(yùn)輸、接收及產(chǎn)品生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸全過程中監(jiān)控供者材料、產(chǎn)品或生產(chǎn)環(huán)境的溫度及操作時(shí)限,確保在規(guī)定的溫度和時(shí)限內(nèi)完成相應(yīng)的操作。
4.產(chǎn)品生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)尤其關(guān)注防止微生物污染或交叉污染,包括載體的生產(chǎn)過程可能對產(chǎn)品帶來的污染或交叉污染,以及不同載體生產(chǎn)過程中可能存在的交叉污染等。
5.從供者材料采集到患者使用的全過程中,供者材料、中間產(chǎn)品或成品應(yīng)當(dāng)予以正確標(biāo)識(shí)且可追溯,防止混淆和差錯(cuò)。
(一)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)(微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物制品學(xué)等),并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。
(二)從事細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)工作(包括清潔、維修人員等)的人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)過生物安全防護(hù)的培訓(xùn)并獲得授權(quán),所有培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)符合國家關(guān)于生物安全的相關(guān)規(guī)定,尤其是預(yù)防傳染病病原體傳播的相關(guān)知識(shí)培訓(xùn)。
(三)生產(chǎn)期間,從事載體生產(chǎn)的人員如未按規(guī)定采取有效的去污染措施不得進(jìn)入細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)域,直接接觸含有傳染病病原體供者材料的人員不得進(jìn)入其他生產(chǎn)區(qū)域。
(一)直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾病毒載體應(yīng)與細(xì)胞產(chǎn)品、其他載體或生物材料相隔離,分別在各自獨(dú)立的生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行生產(chǎn),并配備獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。
(二)使用含有傳染病病原體的供者材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品時(shí),其生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在獨(dú)立的專用生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行,并采用獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng),產(chǎn)品暴露于環(huán)境的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)保持相對負(fù)壓。
(三)宜采用密閉系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)操作;密閉系統(tǒng)或設(shè)備放置環(huán)境的潔凈度級別可適當(dāng)降低,應(yīng)當(dāng)定期檢查密閉系統(tǒng)或設(shè)備的完整性。
(四)細(xì)胞產(chǎn)品、直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料,其生產(chǎn)操作環(huán)境的潔凈度級別可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。
備注:表格中除D級以外的生產(chǎn)操作示例,均指在非密閉系統(tǒng)下的操作。
(五)含有傳染病病原體的供者材料和相應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)品應(yīng)有單獨(dú)的隔離區(qū)域或設(shè)備予以貯存,與其它供者材料和相應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)品的儲(chǔ)存區(qū)域分開,且采用獨(dú)立的儲(chǔ)存設(shè)備,隔離區(qū)域和儲(chǔ)存設(shè)備都應(yīng)當(dāng)有明顯標(biāo)識(shí)。
(六)用于供者材料和細(xì)胞產(chǎn)品的傳染病病原體標(biāo)志物檢查,或?qū)袀魅静〔≡w樣品進(jìn)行檢測的實(shí)驗(yàn)室,應(yīng)符合國家關(guān)于實(shí)驗(yàn)室生物安全的相關(guān)規(guī)定,應(yīng)當(dāng)有原位滅活或消毒的設(shè)備。
(一)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立供者篩查和檢測標(biāo)準(zhǔn)及供者材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并綜合考慮微生物的生物安全等級、傳染病類別和細(xì)胞產(chǎn)品的預(yù)定用途等因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估,定期回顧其適用性。
企業(yè)不得接收不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的供者材料。
(二)企業(yè)應(yīng)當(dāng)選擇具有合法資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為供者材料采集和細(xì)胞產(chǎn)品使用的機(jī)構(gòu),并明確雙方職責(zé)。質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)定期對醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行質(zhì)量評估,并根據(jù)評估情況會(huì)同企業(yè)有關(guān)部門對醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì),以確保醫(yī)療機(jī)構(gòu)供者篩查和檢測、供者材料采集以及產(chǎn)品的使用符合相關(guān)要求。
(三)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立對醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行質(zhì)量評估和認(rèn)可的操作規(guī)程,明確醫(yī)療機(jī)構(gòu)的資質(zhì)、選擇的原則、質(zhì)量評估方式、評估標(biāo)準(zhǔn)及合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)認(rèn)可的程序,并明確現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)的內(nèi)容、周期、審計(jì)人員組成及資質(zhì)。
(四)企業(yè)質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)指定專人負(fù)責(zé)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì),確定經(jīng)認(rèn)可的合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)名單,并建立每家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的質(zhì)量檔案。
(五)企業(yè)應(yīng)當(dāng)與經(jīng)認(rèn)可的合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽訂質(zhì)量協(xié)議。質(zhì)量協(xié)議的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)至少包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)和企業(yè)雙方的職責(zé),供者材料的采集方法、保存條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、接收規(guī)程和/或細(xì)胞產(chǎn)品的使用。
(六)企業(yè)應(yīng)當(dāng)定期對醫(yī)療機(jī)構(gòu)采集供者材料和使用細(xì)胞產(chǎn)品的情況進(jìn)行回顧和評估,一旦發(fā)現(xiàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)出現(xiàn)不符合操作規(guī)程,可能會(huì)對患者造成不利影響的情況,應(yīng)當(dāng)及時(shí)要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)采取糾正措施和預(yù)防措施,必要時(shí)不再納入合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)名單。
(七)企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定供者材料采集、保存、運(yùn)輸、接收的書面要求,詳細(xì)說明供者材料的采集方法、保存和運(yùn)輸條件以及接收的標(biāo)準(zhǔn)。
(八)企業(yè)對每批接收的供者材料,至少應(yīng)當(dāng)檢查以下各項(xiàng)內(nèi)容:
1.來源于合法且經(jīng)企業(yè)評估認(rèn)可的合格醫(yī)療機(jī)構(gòu)。
2.運(yùn)輸過程中的溫度和時(shí)限監(jiān)控記錄完整,溫度和時(shí)限符合規(guī)定要求;如對供者材料采集后的儲(chǔ)存溫度和時(shí)限有特殊要求,還應(yīng)有完整的溫度和時(shí)間監(jiān)控記錄,且符合標(biāo)準(zhǔn)要求。
3.包裝完整無破損。
4.包裝標(biāo)簽內(nèi)容完整,至少含有能夠追溯到供者的個(gè)體識(shí)別碼、采集日期和時(shí)間、采集量及實(shí)施采集的醫(yī)療機(jī)構(gòu)名稱等信息;如采用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的,包裝標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)能追溯到上述信息。
5.供者材料采集記錄。
6.供者篩查和臨床檢驗(yàn)結(jié)果,至少應(yīng)當(dāng)有檢查特定傳染病病原體標(biāo)志物的結(jié)果。
(九)已知含有傳染病病原體的自體供者材料在運(yùn)輸、接收、貯存、發(fā)放或轉(zhuǎn)運(yùn)過程中應(yīng)當(dāng)與其他供者材料彼此隔離,每個(gè)包裝都應(yīng)有明顯標(biāo)識(shí)。
(十)投產(chǎn)使用前,企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每批供者材料進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括:
1.確認(rèn)供者材料來自于合法的且經(jīng)過企業(yè)評估認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu)及符合篩查標(biāo)準(zhǔn)的供者,并按照上述第(八)中第4條內(nèi)容核對相關(guān)信息。
2.供者材料從醫(yī)療機(jī)構(gòu)采集結(jié)束至企業(yè)放行用于生產(chǎn)前的儲(chǔ)存溫度和時(shí)限符合規(guī)定要求。
3.供者材料包裝完整,無破損。
4.運(yùn)輸、儲(chǔ)存過程中出現(xiàn)的偏差已按相關(guān)規(guī)程進(jìn)行調(diào)查和處理。
(一)細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)用的生物材料,如細(xì)胞株/系、工程菌、載體、動(dòng)物來源的試劑和血清等,企業(yè)應(yīng)當(dāng)保證其來源合法、安全并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),防止引入外源因子。
(二)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對物料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估,并確定主要物料(如直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料、細(xì)胞因子、生長因子、酶、血清、飼養(yǎng)細(xì)胞、一次性耗材等)。主要物料的確定應(yīng)當(dāng)有記錄。對主要物料應(yīng)開展入廠檢驗(yàn),并可根據(jù)特定風(fēng)險(xiǎn),考慮建立降低風(fēng)險(xiǎn)的其他措施(如加強(qiáng)質(zhì)量控制等)。
(三)用于特定傳染病病原體(HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋體等)標(biāo)志物檢測的體外診斷試劑,應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選擇獲得藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的產(chǎn)品,且應(yīng)當(dāng)首選獲得藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的用于血源篩查的產(chǎn)品。
(四)供者材料和細(xì)胞產(chǎn)品的運(yùn)輸應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)。
(五)應(yīng)當(dāng)建立安全和有效地處理不合格供者材料、中間產(chǎn)品、成品的操作規(guī)程,處理應(yīng)當(dāng)有記錄。
(一)細(xì)胞產(chǎn)品根據(jù)其工藝特點(diǎn),產(chǎn)品批次可考慮定義為:在同一生產(chǎn)周期中,采用相同生產(chǎn)工藝、在同一生產(chǎn)條件下生產(chǎn)的一定數(shù)量的質(zhì)量均一的產(chǎn)品為一批。單一批次所生產(chǎn)出來的所有細(xì)胞的總量為此次生產(chǎn)的批量。
(二)細(xì)胞產(chǎn)品、直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料的無菌工藝模擬試驗(yàn)至少應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
1.采用非密閉系統(tǒng)進(jìn)行無菌生產(chǎn)操作的,無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)包括所有人工操作的暴露工序。
2.采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行無菌生產(chǎn)操作的,無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)側(cè)重于與密閉系統(tǒng)連接有關(guān)的步驟;如有未模擬的無菌生產(chǎn)操作,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估,并書面說明不開展無菌工藝模擬的合理性。
3.需要較長時(shí)間完成的無菌生產(chǎn)操作,應(yīng)當(dāng)結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評估,說明縮短模擬某些操作(如離心、培養(yǎng))時(shí)長的合理性。
4.對微生物生長有抑制作用從而可能影響無菌工藝模擬試驗(yàn)結(jié)果的無菌生產(chǎn)操作(如凍存),經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評估后可不包含在無菌工藝模擬試驗(yàn)中。
5.同一生產(chǎn)區(qū)域有多條相同生產(chǎn)線的,每條生產(chǎn)線在成功通過無菌工藝模擬試驗(yàn)的首次驗(yàn)證后,可采用極值法或矩陣法,或兩者聯(lián)用的方法,至少每班次半年進(jìn)行1次無菌工藝模擬試驗(yàn),每次至少一批。
使用相同設(shè)備和工藝步驟生產(chǎn)不同的產(chǎn)品,如采用極值法進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn),應(yīng)當(dāng)模擬某些生產(chǎn)操作的最差條件;如采用矩陣法進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn),應(yīng)當(dāng)模擬相似工藝步驟的最差條件;如采用兩者聯(lián)用方法的,應(yīng)當(dāng)書面說明理由及其合理性,模擬應(yīng)當(dāng)包括所有的無菌生產(chǎn)操作及最差條件、所有生產(chǎn)用的設(shè)備類型。
(三)細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)工藝應(yīng)該經(jīng)過驗(yàn)證,其工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)符合以下要求:
1)采用自體供者材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝有一定的特殊性,其驗(yàn)證所用的供者材料可來源于健康志愿者;如果來源于患者的,可采用同步驗(yàn)證的方式。
2)對于用自體供者材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品,應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估考慮實(shí)際生產(chǎn)中的最差條件。如同一生產(chǎn)區(qū)域有多條相同生產(chǎn)線的,或者同一生產(chǎn)操作間內(nèi)有多個(gè)隔離器的,最多可同時(shí)進(jìn)行生產(chǎn)操作的生產(chǎn)線數(shù)量,或隔離器的數(shù)量,同時(shí)還應(yīng)將生產(chǎn)環(huán)境、操作人員及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)?zāi)芰Φ扔绊懸蛩刈鳛樽畈顥l件予以考慮,并經(jīng)過驗(yàn)證。
(四)直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料生產(chǎn)工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證,工藝驗(yàn)證至少應(yīng)包含三個(gè)連續(xù)的、完整生產(chǎn)工藝的批次。
(五)細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取措施盡可能防止污染和交叉污染,控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),如:
1.含有傳染病病原體的自體供者材料,在生產(chǎn)、轉(zhuǎn)運(yùn)過程中應(yīng)與其它不含有傳染病病原體的供者材料或細(xì)胞產(chǎn)品相互隔離。
2.采用非密閉系統(tǒng)或設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)時(shí),同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)不得同時(shí)生產(chǎn)不同品種的細(xì)胞產(chǎn)品,同一生產(chǎn)操作間內(nèi)不得同時(shí)生產(chǎn)相同品種的不同批次細(xì)胞產(chǎn)品。
3.同一生產(chǎn)區(qū)域的不同生產(chǎn)操作間內(nèi)同時(shí)進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí),宜采用密閉系統(tǒng),如無法保證全部生產(chǎn)過程的密閉控制,則應(yīng)充分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估,并采取有效的控制措施,如密封轉(zhuǎn)移、房間壓差控制、不得跨越房間操作、直接操作人員不得交叉走動(dòng)、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。
4.同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí),除細(xì)胞培養(yǎng)步驟外應(yīng)避免在同一生產(chǎn)操作間內(nèi)同時(shí)進(jìn)行多個(gè)相同或不同步驟的生產(chǎn)操作,在完成一個(gè)步驟生產(chǎn)操作后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行清場。還應(yīng)采取有效的控制措施,如房間壓差控制、人員管控、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。
5.同一生產(chǎn)操作間內(nèi)有多個(gè)隔離器時(shí),應(yīng)當(dāng)定期對其進(jìn)行完整性檢查,隔離器不應(yīng)直接向操作間內(nèi)排風(fēng),且排風(fēng)不可循環(huán)利用。還應(yīng)采取有效的控制措施,如密封轉(zhuǎn)移、交替操作、定置管理、滅菌與消毒以及單向流傳遞等。
6.采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng),同一生產(chǎn)操作間或同一培養(yǎng)箱內(nèi)可同時(shí)培養(yǎng)和保存不同批次產(chǎn)品,但應(yīng)當(dāng)采取有效措施避免混淆;采用非密閉系統(tǒng)進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng),應(yīng)對培養(yǎng)箱內(nèi)不同批次產(chǎn)品進(jìn)行物理隔離(如采用蜂巢式培養(yǎng)箱)或采用不同生產(chǎn)操作間的獨(dú)立培養(yǎng)箱,培養(yǎng)箱內(nèi)應(yīng)保持一定的潔凈程度且可以進(jìn)行消毒或滅菌。還應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評估,采取有效措施以避免交叉污染和混淆。
7.密閉系統(tǒng)或設(shè)備發(fā)生意外開啟或泄漏的,應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估并采取有效的應(yīng)急措施。
(六)應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測各生產(chǎn)工序環(huán)境微生物污染的操作規(guī)程,并規(guī)定所采取的措施。處理被污染的產(chǎn)品或物料時(shí),應(yīng)當(dāng)對生產(chǎn)過程中檢出的微生物進(jìn)行鑒定并評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。
應(yīng)當(dāng)保存生產(chǎn)中所有微生物污染和處理的記錄。
(七)細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取措施盡可能防止混淆和差錯(cuò),如:
1.生產(chǎn)過程中的供者材料和產(chǎn)品都應(yīng)當(dāng)有正確的標(biāo)識(shí),低溫保存的產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)。
2.自體細(xì)胞產(chǎn)品供者材料和產(chǎn)品的標(biāo)識(shí)信息中應(yīng)當(dāng)有可識(shí)別供者的具有唯一性的編號(hào)(或代碼)。
3.生產(chǎn)前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)核對供者材料和產(chǎn)品的標(biāo)識(shí)信息,尤其是用于識(shí)別供者的具有唯一性的編號(hào)(或代碼),核對應(yīng)有記錄。
4.生產(chǎn)過程中需對產(chǎn)品進(jìn)行標(biāo)識(shí)的,應(yīng)當(dāng)確認(rèn)所標(biāo)識(shí)信息的正確性,自體細(xì)胞產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)與自體供者材料上用于識(shí)別供者的具有唯一性的編號(hào)(或代碼)一致,確認(rèn)應(yīng)有記錄。
(八)細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)用包裝容器及其連接容器(如有)應(yīng)當(dāng)在使用前和灌裝后立即進(jìn)行外觀檢查,以確定是否有損壞或污染跡象,外觀檢查應(yīng)有記錄。
(九)直接接觸細(xì)胞產(chǎn)品的無菌耗材應(yīng)當(dāng)盡可能使用一次性耗材。
(十)生產(chǎn)過程中的中間產(chǎn)品和物料的轉(zhuǎn)運(yùn)有特殊要求的,如溫度、時(shí)限等,應(yīng)當(dāng)對轉(zhuǎn)運(yùn)條件有明確的規(guī)定,并在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中進(jìn)行相應(yīng)的監(jiān)控,且有相應(yīng)記錄。
(十一)生產(chǎn)過程中含有傳染病病原體的污物、廢棄物或可疑污染物品應(yīng)當(dāng)原位消毒,完全滅活后方可移出工作區(qū)域。處理過程應(yīng)符合國家醫(yī)療廢物處理的相關(guān)規(guī)定。
(一)細(xì)胞產(chǎn)品的供者材料、關(guān)鍵物料和成品應(yīng)該按規(guī)定留樣。特殊情況下,如因供者材料或物料稀缺,產(chǎn)品批量小、有效期短和滿足臨床必需等,供者材料、物料和細(xì)胞產(chǎn)品的留樣量、留樣包裝、保存條件和留樣時(shí)間可進(jìn)行如下適當(dāng)?shù)恼{(diào)整:
1.供者材料的留樣
自體和異體供者材料一般應(yīng)當(dāng)保存留樣,稀缺的供者材料如需調(diào)整留樣要求或不保存留樣的,應(yīng)書面說明其合理性。
2.物料的留樣
關(guān)鍵物料(如直接用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的基因修飾載體或其他賦予其特定功能的材料、細(xì)胞因子、生長因子、酶、血清、飼養(yǎng)細(xì)胞等)對調(diào)查產(chǎn)品可能出現(xiàn)的質(zhì)量問題至關(guān)重要,企業(yè)應(yīng)當(dāng)對有效期或貨架期內(nèi)的關(guān)鍵物料保存留樣。
3.成品的留樣
①成品留樣量可以根據(jù)不同細(xì)胞產(chǎn)品的批量適當(dāng)減少。
②因滿足臨床必需,確實(shí)無法留樣的,應(yīng)當(dāng)在留樣記錄中附有成品的照片,能夠清晰體現(xiàn)成品標(biāo)簽的完整信息。
③需要縮短留樣保存時(shí)間的,企業(yè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評價(jià)并有相應(yīng)報(bào)告。
④因產(chǎn)品有效期較短,而需要延長其留樣保存時(shí)間的,應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)姆椒ǎㄈ绲蜏貎龃妫┮詽M足留樣的預(yù)定目的。如新鮮細(xì)胞低溫凍存后不能作為表征質(zhì)量的樣品,但可作為病毒檢測的樣品。如成品留樣經(jīng)冷凍保存不能滿足預(yù)定目的,企業(yè)應(yīng)考慮采用替代方法(如采用中間產(chǎn)品的留樣替代成品留樣)。
⑤無法使用成品留樣的,可選擇與成品相同成分的中間產(chǎn)品留樣,留樣的包裝、保存條件及期限應(yīng)當(dāng)滿足留樣的目的和要求。留樣的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。
(二)細(xì)胞產(chǎn)品放行前應(yīng)當(dāng)開展質(zhì)量檢驗(yàn)并符合要求,放行前的質(zhì)量評價(jià)應(yīng)當(dāng)確認(rèn)每批產(chǎn)品的信息完整、正確且可追溯,否則不得放行。
自體細(xì)胞產(chǎn)品或采用異體供者材料生產(chǎn)的需與患者配型使用的細(xì)胞產(chǎn)品,企業(yè)放行前應(yīng)當(dāng)核實(shí)供者材料或細(xì)胞的來源信息,并確認(rèn)其與患者之間的匹配性。
使用檢驗(yàn)完成前即投入使用的供者材料生產(chǎn)細(xì)胞產(chǎn)品的,放行前的質(zhì)量評價(jià)應(yīng)當(dāng)評估供者材料對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。
(三)細(xì)胞產(chǎn)品的批記錄應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品有效期后五年。供者材料、關(guān)鍵物料的追溯以及供者與患者關(guān)聯(lián)識(shí)別等關(guān)鍵追蹤記錄或資料,至少保存三十年。
(四)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立應(yīng)急處理規(guī)程,當(dāng)獲知細(xì)胞產(chǎn)品在運(yùn)輸和使用過程中發(fā)現(xiàn)有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),如包裝袋破損、標(biāo)簽信息錯(cuò)誤和脫落,或者產(chǎn)品溫度在運(yùn)輸過程中超標(biāo),應(yīng)當(dāng)立即啟動(dòng)應(yīng)急處理并展開調(diào)查,相關(guān)應(yīng)急處理和調(diào)查應(yīng)當(dāng)有記錄和報(bào)告。必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)產(chǎn)品召回。
(一)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立產(chǎn)品標(biāo)識(shí)和追溯系統(tǒng),確保在供者材料運(yùn)輸、接收以及產(chǎn)品生產(chǎn)和使用全過程中,來源于不同供者的產(chǎn)品不會(huì)發(fā)生混淆、差錯(cuò),確保供者材料或細(xì)胞與患者之間的匹配性,且可以追溯。
該系統(tǒng)宜采用經(jīng)驗(yàn)證的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng),應(yīng)當(dāng)可以實(shí)現(xiàn)對產(chǎn)品從供者到患者或從患者到供者的雙向追溯,包括從供者材料接收、運(yùn)輸、生產(chǎn)、檢驗(yàn)和放行,直至成品運(yùn)輸和使用的全過程。
(二)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對每一個(gè)供者編制具有唯一性的編號(hào)(或代碼),用于標(biāo)識(shí)供者材料和產(chǎn)品。
(三)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立書面操作規(guī)程,規(guī)定供者材料和產(chǎn)品在接收、運(yùn)輸、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、放行、儲(chǔ)存、發(fā)放過程中正確標(biāo)識(shí)與核對標(biāo)識(shí)信息的操作和記錄,確??勺R(shí)別供者且具有唯一性的編號(hào)(或代碼)不會(huì)發(fā)生標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤或遺漏,確保供者材料或細(xì)胞產(chǎn)品與患者之間的匹配性,且具有可追溯性。
(四)企業(yè)應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立信息交流機(jī)制,及時(shí)交流供者材料采集、產(chǎn)品使用以及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵信息等。
(一)企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定詳細(xì)的產(chǎn)品使用指導(dǎo)手冊。產(chǎn)品在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用前需要現(xiàn)場配制的,應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述操作規(guī)程,如細(xì)胞復(fù)蘇、稀釋清洗的方法,配制的環(huán)境,無菌操作要求,產(chǎn)品暫存的溫度和時(shí)限,轉(zhuǎn)運(yùn)方式等,必要時(shí)可以圖片或視頻形式說明。
(二)企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的制度,定期對醫(yī)療機(jī)構(gòu)人員進(jìn)行供者材料采集要求和產(chǎn)品使用的培訓(xùn)和考核,培訓(xùn)和考核應(yīng)當(dāng)有記錄。
下列術(shù)語含義是:
(一)供者:指提供用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)用細(xì)胞或組織的個(gè)體,可以是健康人,也可以是患者。
(二)供者材料:指從符合篩查標(biāo)準(zhǔn)的供者獲得的用于細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)的細(xì)胞或組織等。
(三)載體:指由生物材料組成或由生物材料衍生而成的可用于傳遞遺傳物質(zhì)的工具,如質(zhì)粒、病毒或細(xì)菌等,它們被修飾以轉(zhuǎn)移遺傳物質(zhì)。對于CAR-T細(xì)胞來說,載體是為疾病治療提供藥效活性的重要組成部分。
(四)自體細(xì)胞產(chǎn)品:指將從患者采集到的細(xì)胞經(jīng)生產(chǎn)加工后再用于同一患者體內(nèi)的細(xì)胞產(chǎn)品。
(五)生產(chǎn)區(qū)域:指建筑物內(nèi)一組特定的用于生產(chǎn)操作的房間,通常配備相對獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)(包括通風(fēng)、溫度和必要的濕度調(diào)節(jié),以及必要的空氣過濾凈化)和人、物流通道。
(六)生產(chǎn)操作間:指在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)相互物理隔離的若干區(qū)域或房間,用于特定產(chǎn)品或工序的生產(chǎn)操作,通常配備固定的設(shè)備和儀器,并嚴(yán)格控制人員的進(jìn)出和物料、產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移,以降低污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。
(七)密閉系統(tǒng):指為了避免產(chǎn)品或物料暴露于室內(nèi)環(huán)境而設(shè)計(jì)和操作使用,且可經(jīng)驗(yàn)證的系統(tǒng)。產(chǎn)品或物料被轉(zhuǎn)入該密閉的系統(tǒng)時(shí),必須以非暴露的方式(例如通過無菌連接器或密閉的轉(zhuǎn)移系統(tǒng))進(jìn)行,避免產(chǎn)品或物料暴露于室內(nèi)環(huán)境。如需打開密閉的系統(tǒng)(例如進(jìn)行暴露的無菌操作、安裝過濾器或進(jìn)行組件連接等),在回到密閉狀態(tài)或者使用前需要進(jìn)行消毒或滅菌(非無菌環(huán)境下暴露),且應(yīng)對其“回到密閉狀態(tài)”的能力進(jìn)行必要的確認(rèn)或驗(yàn)證。
來源:國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心